Exelixis公司近日宣布，其下一代多激酶抑制剂zanzalintinib联合罗氏的Tecentriq(atezolizumab)Ⅲ期Stellar-303试验，在经治的转移性结直肠癌(mCRC)非MSI-H(非高度微卫星不稳定)患者中，未能达到其中一个双重主要终点。该试验对比的是拜耳(Bayer)的Stivarga(regorafenib)。
在肝转移(non-liver metastatic，NLM)亚组的最终总生存期(OS)分析中未达到统计学显著性。
双重终点设计“一胜一负”，分析师仍看好获批前景
尽管NLM亚组失利，但LeerinkPartners和William Blair的分析师认为，FDA仍有可能批准zanzalintinib用于三线mCRC。原因是Stellar-303此前已在另一个主要终点——全体随机患者(无论肝转移状态)的OS上达到了统计学显著。该试验的设计要求为两个主要终点中任意一个成功即算试验成功。
Leerink团队在周一的一份报告中指出，关键问题在于：FDA是否会在最终批准中将NLM亚组排除在适应症之外。
中途两次修改终点，或引FDA严格审视
Stellar-303的设计变更可能引来监管关注。该试验于2022年启动，最初以全体患者OS为唯一主要终点;2024年，在默沙东(Merck)与卫材(Eisai)的Leap-17试验(Keytruda联合仑伐替尼)在非MSI-H mCRC中未达OS终点后，Exelixis将NLM亚组的OS改设为唯一主要终点。后续详细分析显示，NLM患者免疫抑制微环境较弱，免疫治疗效果更佳，因此OS获益更大。
然而，去年Exelixis又将全体患者的OS从次要终点重新升级为双重主要终点之一。就在这一调整公布仅一个多月后，公司宣布全体人群OS达到主要终点——zanzalintinib–Tecentriq组合死亡风险降低，中位OS延长，具有统计学意义。
当时，该方案在NLM亚组中的OS获益看起来更强，如今最终分析结果却回落，表现为实质性衰减。
公司仍寄厚望，FDA审评截止日12月3日
Leerink分析师认为，试验设计的多次变更并不必然阻挡更广泛的标签获批，尤其是NLM亚组仍显示出阳性趋势。
Exelixis首席执行官Michael Morrissey博士在今年1月的摩根大通医疗健康会议上也承认，在NLM患者中做出统计学显著的OS，“从市场营销角度看”非常重要。
基于前期阳性结果，FDA已受理Exelixis针对后线mCRC的上市申请，处方药用户付费法案(PDUFA)目标日期为2026年12月3日。
市场预期与后续管线
Leerink目前模型预测，zanzalintinib在全部结直肠癌类型中的全球峰值销售额(未调整)约为13亿美元，其中NLM亚组约占一半机会。Exelixis同时启动了另一项Ⅲ期Stellar-316试验，针对接受根治性治疗后仍存在分子残留病灶(MRD)的早期结直肠癌患者。
此外，William Blair分析师在周一给客户的报告中指出，此次失利与zanzalintinib另一项Ⅲ期Stellar-304试验(用于非透明细胞肾细胞癌)的即将读数无明显关联，该结果预计在今年晚些时候公布。
