普纳替尼(Ponatinib)

普纳替尼(Ponatinib)的说明书

普纳替尼主要用于治疗对既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不耐受的慢性髓性白血病(CML)成人患者，以及费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)成人患者。

适应症

本品用于治疗成人患者的以下病症：

对第一代、第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药和/或不耐受的慢性期慢性髓性白血病(CML)。

复发或难治性的加速期、急变期CML，以及费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)，且无其他合适酪氨酸激酶抑制剂可用。

对任意酪氨酸激酶抑制剂耐药，且经充分验证的检测方法证实存在T315I突变的慢性期、加速期、急变期CML或Ph+ALL。

使用限制

不适用于、也不推荐用于新诊断的慢性期(CP)CML患者。

药品概况

用法用量

推荐剂量

慢性期慢性髓性白血病(CP-CML)患者

推荐起始剂量为45mg，口服，每日1次。

当BCR-ABL1(断裂点簇集区-艾贝尔森鼠白血病病毒癌基因同源物1)国际标准化比值(IS)≤1%时，剂量减至15mg，口服，每日1次。

治疗应答丢失的患者可将剂量重新上调至既往耐受剂量30mg或45mg，每日1次。

持续治疗直至应答丢失或出现不可耐受毒性。若3个月内未达到血液学应答，考虑停用本品。

加速期(AP)CML、急变期(BP)CML、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)患者

最佳剂量尚未确立。推荐起始剂量为45mg，口服，每日1次。

达到主要细胞遗传学应答的AP-CML患者，可考虑减量并继续治疗，直至应答丢失或出现不可耐受毒性。

若3个月内未达到应答，考虑停用本品。

患者用药指导

片剂可随餐或空腹服用。

整片吞服，不得压碎、掰开、切割或咀嚼。

若漏服，次日按常规时间服用下一剂，无需补服。

不良反应的剂量调整

动脉闭塞事件(AOE)：心血管或脑血管事件

1级：暂停用药至不良反应缓解，以原剂量恢复。

2级：暂停用药至不良反应缓解至0～1级，以低一级剂量恢复；若复发，永久停药。

3或4级：永久停药。

动脉闭塞事件(AOE)：外周血管事件或静脉血栓栓塞(VTE)

1级：暂停用药至缓解，原剂量恢复。

2级：暂停用药至缓解至0～1级，原剂量恢复；若复发，暂停至缓解后低一级剂量恢复。

3级：暂停用药至缓解至0～1级，低一级剂量恢复；若复发，永久停药。

4级：永久停药。

心力衰竭

2或3级：暂停用药至缓解至0～1级，低一级剂量恢复；若复发，永久停药。

4级：永久停药。

肝毒性

AST或ALT>3×ULN且≤5×ULN：暂停用药至缓解至0～1级，低一级剂量恢复。

AST或ALT≥3×ULN且总胆红素≥2×ULN、碱性磷酸酶<2×ULN：永久停药。

胰腺炎与脂肪酶升高

血清脂肪酶1～1.5×ULN：可暂停用药至缓解，原剂量恢复。

血清脂肪酶1.5～2.5×ULN(无症状或无症状放射性胰腺炎)：暂停至缓解至0～1级(脂肪酶<1.5×ULN)，低一级剂量恢复。

血清脂肪酶2～5×ULN伴症状、有症状3级胰腺炎，或脂肪酶>5×ULN无症状：暂停至症状完全缓解、脂肪酶降至0～1级，低一级剂量恢复。

有症状胰腺炎且血清脂肪酶>5×ULN：永久停药。

骨髓抑制

绝对中性粒细胞计数(ANC)<1×10⁹/L或血小板<50×10⁹/L：暂停用药，直至ANC≥1.5×10⁹/L且血小板≥75×10⁹/L，原剂量恢复。

若复发：暂停至缓解，低一级剂量恢复。

其他非血液学不良反应

1级：暂停至缓解，原剂量恢复。

2级：暂停至缓解至0～1级，原剂量恢复；若复发，暂停至缓解后低一级剂量恢复。

3或4级：暂停至缓解至0～1级，低一级剂量恢复；若复发，永久停药。

不良反应减量推荐

首次减量：30mg每日1次；

二次减量：15mg每日1次；

三次减量：若无法耐受15mg每日1次，永久停药。

与强效CYP3A抑制剂合用时的剂量调整

避免普纳替尼与强效CYP3A抑制剂合用。若不可避免，按以下减量。

停用强效CYP3A抑制剂3～5个半衰期后，恢复至合用前耐受剂量。

原45mg每日1次→合用期间减至30mg每日1次；

原30mg每日1次→合用期间减至15mg每日1次；

原15mg每日1次→避免合用。

特殊人群用药

妊娠期

育龄女性用药前需确认妊娠状态。根据动物实验及作用机制，妊娠期用药可能损害胎儿。

无孕妇用药数据；动物实验中，低于人体推荐剂量即可导致发育异常。需告知孕妇对胎儿的潜在风险。

哺乳期

尚不明确普纳替尼是否经人乳排泄。

建议哺乳期女性治疗期间及末次给药后1周内停止哺乳。

育龄期个体

动物实验提示普纳替尼可能损伤育龄女性生育力，可逆性未知。

育龄女性治疗期间及末次给药后3周内采取有效避孕措施。

肝功能不全

肝功能不全患者不良反应风险更高。

轻度、中度、重度肝功能不全(Child-PughA、B、C)患者，起始剂量由45mg减至30mg每日1次。

肾功能不全

轻至中度肾功能不全(肌酐清除率30～89mL/min)无需调整剂量。

重度肾功能不全或终末期肾病慎用。

老年用药

≥65岁患者不良反应发生率更高，且更易存在肝、肾、心功能异常，剂量选择需谨慎。

儿童用药

18岁以下无临床数据。

不良反应

重要临床不良反应包括：

动脉闭塞事件、静脉血栓栓塞、心力衰竭、肝毒性、高血压、胰腺炎、神经病变、眼毒性、出血、液体潴留、心律失常、骨髓抑制、肿瘤溶解综合征、可逆性后部白质脑病综合征、伤口愈合障碍、胃肠道穿孔。

禁忌症

对活性成分或任一辅料过敏者禁用。

注意事项

动脉闭塞事件(AOE)：监测相关征象，按严重程度暂停/减量/停药。

静脉血栓栓塞事件(VTE)：监测并按严重程度调整。

心力衰竭：监测症状，新发或加重时暂停/减量/停药。

肝毒性：可致肝衰竭甚至死亡，基线及每月监测肝功能。

高血压：监测血压，控制不佳时暂停/减量/停药。

胰腺炎：前2个月每2周监测脂肪酶，之后每月监测。

新诊断CP-CML毒性增加：不推荐用于新诊断慢性期CML。

神经病变、眼毒性、出血、液体潴留、心律失常：均需监测并处理。

骨髓抑制：前3个月每2周监测血常规，之后每月监测。

肿瘤溶解综合征：治疗前保证充足水化、控制高尿酸血症。

可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：确诊后暂停用药。

伤口愈合不良与胃肠道穿孔：择期手术前至少停药1周，术后确认愈合再恢复；发生胃肠道穿孔永久停药。

胚胎-胎儿毒性：告知孕妇风险；育龄女性治疗期间及停药后3周内避孕。

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