在自身免疫疾病的T细胞疗法领域，CAR-T一直走在前列。而今，另一种热门的治疗模式也开始在临床中展现潜力。
在伦敦举行的欧洲风湿病学协会联盟(EULAR)大会上，Cullinan Therapeutics带来了令人瞩目的数据——其CD19xCD3双特异性T细胞接合剂(TCE)CLN-978在自身免疫疾病患者中的1b期临床研究结果首次亮相。
从自体CAR-T到“现货型”TCE，迈出关键一步
德国埃尔朗根-纽伦堡大学临床系统免疫学教授、该研究的负责人Ricardo Grieshaber-Bouyer博士表示：“过去五年，自身免疫领域发生了颠覆性变化——我们最初通过自体CAR-T疗法发现，深度清除B细胞可以让最危重的患者实现长期无药缓解。”
“总体来说，自体CAR-T效果很好，但无法规模化。个体化生产是巨大的瓶颈和成本驱动因素，因此我们需要‘现货型’产品。”
面对这一挑战，目前有三种潜在的“现货型”细胞疗法：异体CAR-T、体内CAR-T和TCE。其中，TCE是验证最充分的类别，已有十多种TCE药物获批用于各类癌症。
Grieshaber-Bouyer的早期探索始于低剂量贝林妥欧单抗(Blinatumomab、Blincyto)治疗难治性类风湿关节炎(RA)，该研究显示难治性类风湿关节炎(RA)临床疾病活动度迅速下降。这让他确信，CD19是清除B细胞的“极具吸引力的靶点”。
高亲和力+半衰期延长，实现皮下给药
“CLN-978的设计理念是：一个高亲和力的CD19结合域、一个CD3结合域，以及一个血清白蛋白结合域——后者可延长半衰期。”Grieshaber-Bouyer解释道。这一延长的半衰期至关重要，因为它允许CLN-978通过皮下注射而非静脉输注给药。
在EULAR上，他展示的结果显示，随着剂量增加，CLN-978对B细胞的清除效果“越来越好”，“大多数接受较高目标剂量的患者达到了完全的B细胞清除”。
“虽然数据尚属早期，但已经足够丰富，我们能看到一条清晰的路径，指向最终的给药方案和成药形态。”他表示，“这可能是迄今支持TCE治疗自身免疫疾病最全面的数据集。”
假说正被验证，更多数据即将揭晓
目前，该研究仍在继续入组患者，并扩展至多剂量队列，更多数据即将公布。
“我们最初在学术层面做了一个小型概念验证研究……当时的假说是：如果你用新一代化合物设计一个规范的研究，你将在清除深度和疗效上达到甚至超越此前的水平。”他说道，“看起来，这一假说正被验证。”
