拉罗替尼(Larotrectinib)是抗肿瘤药和免疫调节剂，蛋白激酶抑制剂，ATC代码L01EX12。
一、作用机制
拉罗替尼是一种ATP竞争性的、选择性的原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，经合理设计以避免对脱靶激酶产生活性。拉罗替尼的靶点是TRK蛋白家族，包括TRKA、TRKB和TRKC，分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码。
在一组广泛的纯化酶测定中，拉罗替尼抑制TRKA、TRKB和TRKC的IC50值在5-11nM之间。其他激酶活性发生在浓度高100倍时。在体外和体内肿瘤模型中，拉罗替尼在因基因融合、蛋白调节结构域缺失而组成性激活的细胞中，或在TRK蛋白过表达的细胞中，显示了抗肿瘤活性。
由人类基因NTRK1、NTRK2和NTRK3的染色体重排导致的框内基因融合事件导致致癌性TRK融合蛋白的形成。这些产生的新型嵌合致癌蛋白异常表达，驱动组成性激酶活性，随后激活参与细胞增殖和存活的下游细胞信号通路，导致TRK融合阳性癌症。
已观察到TRK抑制剂进展后出现的获得性耐药突变。拉罗替尼在具有TRKA激酶结构域点突变（包括临床已识别的获得性耐药突变G595R）的细胞系中活性极低。具有临床已识别的对拉罗替尼获得性耐药的TRKC激酶结构域点突变包括G623R、G696A和F617L。
对拉罗替尼原发性耐药的分子原因尚不清楚。因此，尚不清楚除NTRK基因融合外，是否存在伴随的致癌驱动因素是否影响TRK抑制的疗效。任何伴随基因组改变对拉罗替尼疗效的测量影响如下所述。
二、药效学效应
心脏电生理学：在36名接受单次剂量从100毫克到900毫克的健康成人受试者中，拉罗替尼(Larotrectinib)未在任何临床相关程度上延长QT间期。200毫克剂量对应的峰值暴露（Cmax）与稳态下拉罗替尼100毫克每日两次观察到的相似。观察到拉罗替尼(Larotrectinib)给药导致QTcF缩短，最大平均效应出现在Cmax后3至24小时之间，QTcF从基线的几何平均降低为-13.2毫秒（范围-10至-15.6毫秒）。此发现的临床相关性尚未确定。
三、临床疗效
研究概述：在三项多中心、开放标签、单臂临床研究中研究了拉罗替尼(Larotrectinib)在成人和儿科癌症患者中的疗效和安全性（表5）。其中两项研究仍在进行中。允许有或没有记录NTRK基因融合的患者参加研究1和研究3（“SCOUT”）。参加研究2（“NAVIGATE”）的患者要求患有TRK融合阳性癌症。截至2024年7月，疗效的汇总主要分析集包括三项研究中入组的364名TRK融合阳性癌症患者，这些患者具有可测量疾病（根据RECISTv1.1评估）、非CNS原发性肿瘤并接受了至少一剂拉罗替尼。这些患者要求先前接受过适合其肿瘤类型和疾病阶段的标准化疗，或者研究者认为必须接受根治性手术（如截肢、面部切除术或导致瘫痪的手术），或者不可能耐受或在晚期疾病情况下从现有标准治疗中获得有临床意义的获益。主要疗效结局指标是由盲态独立审查委员会（BIRC）确定的总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。此外，研究2（“NAVIGATE”）和研究3（“SCOUT”）中治疗了60名具有基线可测量疾病的原发性CNS肿瘤患者。60名原发性CNS肿瘤患者中有57名曾接受过癌症治疗（手术、放疗和/或先前的全身治疗）。肿瘤缓解由研究者使用RANO或RECISTv1.1标准评估。
NTRK基因融合的鉴定依赖于组织样本的分子检测方法：327名患者使用下一代测序（NGS），14名患者使用聚合酶链反应（PCR），18名患者使用荧光原位杂交（FISH），5名患者使用其他检测方法（测序、Nanostring、Sanger测序或染色体微阵列）。
临床研究贡献：贡献于实体瘤和原发性CNS肿瘤疗效分析的研究包括：
研究1（NCT02122913），一项1期、开放标签、剂量递增和扩展研究；扩展期要求肿瘤具有NTRK基因融合。患者人群为具有NTRK基因融合的晚期实体瘤的成人患者（≥18岁）。剂量和剂型为高达200毫克每日一次或两次（25毫克、100毫克胶囊或20毫克/毫升口服溶液）。疗效分析中包括的肿瘤类型有：甲状腺癌（n=4）、唾液腺癌（n=3）、胃肠道间质瘤（n=2）、软组织肉瘤（n=2）、非小细胞肺癌（n=1）、原发灶不明癌症（n=1）。患者总数为13名。
研究2“NAVIGATE”（NCT02576431），一项2期多国、开放标签、肿瘤“篮子”研究。患者人群为具有NTRK基因融合的晚期实体瘤的成人和儿科患者（≥12岁）。剂量和剂型为100毫克每日两次（25毫克、100毫克胶囊或20毫克/毫升口服溶液）。疗效分析中包括的肿瘤类型有：非小细胞肺癌（n=29）、软组织肉瘤（n=28）、甲状腺癌（n=26）、结肠癌（n=25）、唾液腺癌（n=24）、原发性CNS肿瘤（n=19）、黑色素瘤（n=10）、非分泌性乳腺癌（n=10）、胰腺癌（n=7）、分泌性乳腺癌（n=5）、胆管癌（n=4）、胃肠道间质瘤（n=3）、胃癌（n=3）、前列腺癌（n=2），以及阑尾癌、非典型类癌肺癌、骨肉瘤、宫颈癌、肝癌、十二指肠癌、外耳道癌、食管癌、小细胞肺癌、直肠癌、睾丸癌、胸腺癌、原发灶不明癌症、尿路上皮癌、子宫癌（各n=1）。患者总数为210名。
研究3“SCOUT”（NCT02637687），一项1/2期多国、开放标签、剂量递增和扩展研究；2期扩展队列要求具有NTRK基因融合的晚期实体瘤，包括局部晚期婴儿型纤维肉瘤。患者人群为从出生到21岁患有晚期癌症或原发性CNS肿瘤的儿科患者。剂量和剂型为高达100毫克/平方米每日两次（25毫克、100毫克胶囊或20毫克/毫升口服溶液）。疗效分析中包括的肿瘤类型有：婴儿型纤维肉瘤（n=49）、软组织肉瘤、原发性CNS肿瘤（n=41）、先天性中胚层肾瘤（n=2）、骨肉瘤（n=2）、分泌性乳腺癌、宫颈癌、脂肪纤维瘤病、黑色素瘤、甲状腺癌（各n=1）。患者总数为141名。
患者总数（n）*为364名，包括304名具有IRC肿瘤缓解评估的患者和60名具有原发性CNS肿瘤（包括星形细胞瘤、神经节胶质瘤、胶质母细胞瘤、胶质瘤、胶质神经元肿瘤、神经元和混合性神经元-胶质肿瘤、少突胶质细胞瘤和原始神经外胚层肿瘤，未指明）并具有研究者肿瘤缓解评估的患者。
注释：aGIST：胃肠道间质瘤；b在以下肿瘤类型的一些患者中观察到脑转移：肺（非小细胞肺癌、小细胞肺癌）、甲状腺、黑色素瘤、乳腺（非分泌性）、外耳道、软组织肉瘤和睾丸；c非小细胞肺癌：非小细胞肺癌；d小细胞肺癌：小细胞肺癌；e肝细胞癌。
基线特征：汇总的304名具有NTRK基因融合的实体瘤患者的基线特征如下：中位年龄44.5岁（范围0-90岁）；33%年龄<18岁，67%年龄≥18岁；55%为白人，47%为男性；ECOGPS为0-1（88%）、2（10%）或3（2%）。91%的患者曾接受过癌症治疗，定义为手术、放疗或全身治疗。其中，72%曾接受过全身治疗，中位先前的全身治疗方案数为1。所有患者中28%未接受过先前的全身治疗。在这304名患者中，最常见的肿瘤类型是软组织肉瘤（24%）、婴儿型纤维肉瘤（16%）、肺癌（11%）、甲状腺癌（10%）、唾液腺肿瘤（9%）和结肠癌（8%）。
由研究者评估的60名具有NTRK基因融合的原发性CNS肿瘤患者的基线特征如下：中位年龄9.1岁（范围0-79岁）；43名患者年龄<18岁，17名患者年龄≥18岁；39名患者为白人，28名患者为男性；ECOGPS为0-1（52名患者）或2（5名患者）。57名（95%）患者曾接受过癌症治疗，定义为手术、放疗或全身治疗。中位先前的全身治疗方案数为1。
疗效结果：主要分析人群（n=304）以及事后加入原发性CNS肿瘤（n=60）resultinginthepooledpopulation(n=364)的汇总疗效结果，包括总体缓解率、缓解持续时间和首次缓解时间，如下所示：
在排除原发性CNS肿瘤的实体瘤分析（n=304）中，总体缓解率（ORR）为65%（198名患者），95%置信区间为59%至70%。完全缓解（CR）率为22%（66名患者），其中病理完全缓解率为7%（20名患者）。部分缓解（PR）率为37%（112名患者）。中位首次缓解时间为1.84个月，范围为0.89至22.90个月。中位缓解持续时间为43.3个月，范围为0.0+至84.7+个月。缓解持续时间≥12个月的患者比例为80%，≥24个月为66%，≥36个月为57%，≥48个月为48%。
在包括原发性CNS肿瘤的实体瘤分析（n=364）中，总体缓解率（ORR）为60%（219名患者），95%置信区间为55%至65%。完全缓解（CR）率为20%（71名患者），其中病理完全缓解率为5%（20名患者）。部分缓解（PR）率为35%（128名患者）。中位首次缓解时间为1.84个月，范围为0.89至49.87个月。中位缓解持续时间为43.3个月，范围为0.0+至84.7+个月。缓解持续时间≥12个月的患者比例为79%，≥24个月为65%，≥36个月为54%，≥48个月为47%。
注释：a排除原发性CNS肿瘤的实体瘤（304名患者）由独立审查委员会根据RECISTv1.1进行分析。b原发性CNS肿瘤（60名患者）使用RANO或RECISTv1.1标准评估。c病理完全缓解是指接受拉罗替尼治疗后随后进行手术切除，术后病理评估未见存活肿瘤细胞且切缘阴性的患者达到的完全缓解。这些患者手术前的最佳缓解在手术后根据RECISTv1.1重新分类为病理完全缓解。+表示持续。
按肿瘤类型划分的总体缓解率和缓解持续时间：
软组织肉瘤（n=72）：ORR为68%（95%CI：56%-79%）。缓解持续时间（DOR）：80%的缓解者DOR≥12个月，72%≥24个月，60%≥36个月。DOR范围为0.03+至84.7+个月。
原发性CNS肿瘤（n=60）：ORR为35%（95%CI：23%-48%）。缓解持续时间（DOR）：66%的缓解者DOR≥12个月，50%≥24个月，50%≥36个月。DOR范围为2.8+至70.9+个月。
婴儿型纤维肉瘤（n=49）：ORR为94%（95%CI：83%-99%）。缓解持续时间（DOR）：83%的缓解者DOR≥12个月，66%≥24个月，60%≥36个月。DOR范围为1.6+至73.7+个月。
肺癌（n=32）：ORR为69%（95%CI：50%-84%）。缓解持续时间（DOR）：75%的缓解者DOR≥12个月，52%≥24个月，45%≥36个月。DOR范围为1.9+至67.2+个月。
甲状腺癌（n=31）：ORR为65%（95%CI：45%-81%）。缓解持续时间（DOR）：85%的缓解者DOR≥12个月，63%≥24个月，47%≥36个月。DOR范围为3.7至83.9+个月。
唾液腺癌（n=27）：ORR为85%（95%CI：66%-96%）。缓解持续时间（DOR）：91%的缓解者DOR≥12个月，86%≥24个月，76%≥36个月。DOR范围为2.7至81.1+个月。
结肠癌（n=25）：ORR为48%（95%CI：28%-69%）。缓解持续时间（DOR）：83%的缓解者DOR≥12个月，62%≥24个月，31%≥36个月。DOR范围为3.9至56.3+个月。
乳腺癌（总计n=16）：非分泌性乳腺癌（n=10）的ORR为30%（95%CI：7%-65%），缓解持续时间（DOR）：67%的缓解者DOR≥12个月，0%≥24个月，0%≥36个月，DOR范围为7.4至15.3个月。分泌性乳腺癌（n=6）的ORR为83%（95%CI：36%-100%），包括2例完全缓解和2例部分缓解，缓解持续时间（DOR）：80%的缓解者DOR≥12个月，80%≥24个月，80%≥36个月，DOR范围为11.1至69.2+个月。
黑色素瘤（n=11）：ORR为45%（95%CI：17%-77%）。缓解持续时间（DOR）：50%的缓解者DOR≥12个月，未达到≥24个月和≥36个月的数据，DOR范围为1.9+至23.2+个月。
胰腺癌（n=7）：ORR为14%（95%CI：0%-58%）。缓解持续时间（DOR）：0%的缓解者DOR≥12、24或36个月，DOR范围为5.8至5.8个月。
胃肠道间质瘤（n=5）：ORR为80%（95%CI：28%-99%）。缓解持续时间（DOR）：75%的缓解者DOR≥12个月，38%≥24个月，38%≥36个月，DOR范围为9.5至50.4+个月。
骨肉瘤（n=3）：ORR为33%（95%CI：1%-91%）。缓解持续时间（DOR）：0%的缓解者DOR≥12、24或36个月，DOR范围为9.5至9.5个月。
先天性中胚层肾瘤（n=2）：ORR为100%（95%CI：16%-100%）。缓解持续时间（DOR）：100%的缓解者DOR≥12个月，100%≥24个月，50%≥36个月，DOR范围为32.9至44.5个月。
宫颈癌（n=2）：ORR为50%（95%CI：1%-99%）。缓解持续时间（DOR）：100%的缓解者DOR≥12个月，未达到≥24个月和≥36个月的数据，DOR范围为18.7+至18.7+个月。
原发灶不明癌症（n=2）：ORR为100%（95%CI：16%-100%）。缓解持续时间（DOR）：0%的缓解者DOR≥12、24或36个月，DOR范围为5.6至7.4个月。
外耳道癌（n=1）：ORR为100%（95%CI：3%-100%）。缓解持续时间（DOR）：100%的缓解者DOR≥12、24和36个月，DOR范围为45.1+至45.1+个月。
脂肪纤维瘤病（n=1）：ORR为100%（95%CI：3%-100%）。缓解持续时间（DOR）：100%的缓解者DOR≥12个月，未达到≥24个月和≥36个月的数据，DOR范围为17.7+至17.7+个月。
注释：DOR：缓解持续时间；NE：不可评估；NR：未达到。*以下肿瘤类型无可用数据：胆管癌（n=4）；胃癌（n=3）；前列腺癌（n=2）；阑尾癌、肝癌、十二指肠癌、食管癌、直肠癌、睾丸癌、胸腺癌、尿路上皮癌、子宫癌（各n=1）。+表示持续缓解。a除原发性CNS肿瘤患者使用RANO或RECISTv1.1标准评估外，所有肿瘤类型均根据独立审查委员会按RECISTv1.1进行分析评估。b包括2例完全缓解，2例部分缓解。c包括1例完全缓解，2例部分缓解。
由于TRK融合阳性癌症罕见，患者在多种肿瘤类型中进行了研究，某些肿瘤类型的患者数量有限，导致每种肿瘤类型的ORR估计存在不确定性。总人群中的ORR可能不能反映特定肿瘤类型的预期缓解。
在成人亚人群（n=222）中，ORR为51%。在儿科亚人群（n=142）中，ORR为74%。
在257名拉罗替尼治疗前具有广泛分子特征的患者中，120名除NTRK基因融合外还有其他基因组改变的患者的ORR为53%，137名无其他基因组改变的患者的ORR为68%。
汇总主要分析集：汇总主要分析集包括304名患者，不包括原发性CNS肿瘤。基于2024年7月的数据截止，疾病进展前的治疗中位时间为15.9个月（范围：0.1至99.4个月）。55%的患者接受拉罗替尼(Larotrectinib)治疗12个月或更长时间，37%接受治疗24个月或更长时间，28%接受治疗36个月或更长时间。分析时，27%的患者正在进行随访。分析时，中位缓解持续时间为43.3个月（范围：0.0+至84.7+个月），估计80%（95%CI：74%，86%）的缓解持续12个月或更长时间，66%（95%CI：59%，74%）持续24个月或更长时间，57%（95%CI：49%，64%）持续36个月或更长时间。治疗开始后一年，83%（95%CI：79%，88%）的患者存活，两年后73%（95%CI：68%，78%），三年后68%（95%CI：63%，74%），中位总生存期尚未达到。分析时，中位无进展生存期为28.0个月，1年无进展生存率为63%（95%CI：57%，69%），2年为54%（95%CI：48%，60%），3年为44%（95%CI：38%，50%）。汇总主要分析集中肿瘤大小的中位变化是减少了66%。
原发性CNS肿瘤患者：数据截止时，在60名原发性CNS肿瘤患者中，21名患者（35%）观察到确认的缓解，其中5名患者（8%）为完全缓解，16名患者（27%）为部分缓解。另外24名患者（40%）疾病稳定。13名患者（22%）疾病进展。数据截止时，治疗时间范围为1.2至67.3个月，20名患者仍在治疗中，所有这些患者均接受了进展后治疗。
