礼来公司(Eli Lilly)正在为其从Verve Therapeutics收购的降脂基因编辑器启动2期临床试验做准备。根据最新公布的数据，采用更高剂量方案后，该候选疗法显示出强劲且稳定的胆固醇降低效果。
疗效数据
礼来宣布，其一次性碱基编辑器VERVE-102——旨在永久关闭生成胆固醇的PCSK9基因——在最高剂量(1毫克/公斤体重)下，使患者胆固醇水平降低了62%。这一降幅在长达18个月的随访中得以维持，较低剂量组的胆固醇降低效果也同样持久。
该分析纳入了1b期Heart-2研究中迄今招募的35例患者，主要研究对象为患有遗传性、基因控制的高胆固醇血症或早发冠状动脉疾病(CAD)的人群。
Verve公司首席医学官Scott Vafai博士向Fierce Biotech表示，该试验的剂量探索仍在进行中，但他未透露是否会测试更高的剂量。Verve目前是礼来的全资子公司。
Vafai说：“我们对这些令人鼓舞的结果感到非常兴奋，这证明了一次性治疗持久降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的潜力。”
超越现有标准
Vafai表示，VERVE-102的疗效与现有的PCSK9抑制剂(如安进的Repatha)相比毫不逊色。后者在关键试验中通常显示的胆固醇降幅在50%至60%之间。
曾负责Verve分析(在被礼来收购前)的William Blair医疗保健分析师Myles Minter博士指出：“在保持良好安全性的前提下，任何超过50%的LDL-C降幅都是理想的基准线。”而VERVE-102在最高剂量下62%的降幅显然越过了这条线。
Vafai强调，尽管胆固醇升高是全球头号死因——心血管疾病的确切驱动因素，但患者坚持使用他汀类和PCSK9抑制剂等现有药物往往很困难。“这些疗法降低LDL效果显著，但由于停药率高，真实世界的疗效受到限制。我们知道，一年后有多达一半的患者不再使用这些药物——这在我的临床经验中也屡见不鲜。”
技术升级
VERVE-102将碱基编辑器(可翻转DNA单字母而不破坏双螺旋结构)包装在靶向肝脏的脂质纳米颗粒(LNP)中。Verve首次尝试用碱基编辑器敲除PCSK9时，因出现肝脏毒性而失败。到目前为止，VERVE-102通过改用不同的递送系统——包含一种名为N-乙酰半乳糖胺(GalNac)的糖分子——避免了类似问题。
Vafai解释说，GalNac“为纳米颗粒进入肝细胞提供了额外的途径。我们改变了LNP的整体配方，对目前看到的安全性数据感到非常兴奋。”
持久性与潜在患者群体
VERVE-102的LDL降低效果目前看来稳定且持久，不存在服用PCSK9抑制剂时可能出现的“波动”——即胆固醇水平在两次给药之间逐渐回升。Minter解释道：“在你接受下一次注射之前，LDL-C已经开始回升至正常水平，而每一次LDL-C的暴露时间都关系到终身的心血管事件风险。”
然而，Minter认为，VERVE-102及其竞争性的心血管基因编辑器仍有一个关键问题待解：最终服务于哪些患者。对于患有杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)的年轻患者来说，一次性的基因组编辑可能很有意义——他们原本身体健康，但面临数十年的高胆固醇风险，甚至可能从“在球场上奔跑”突然遭遇第一次心脏骤停，并不得不面对终身控制LDL-C的难题。对于这样的患者，一次性疗法即使伴随一定风险也具有吸引力。但对于65岁、仅胆固醇偏高且无心脏病发作或中风史的患者，他更倾向于选择成熟的PCSK9抑制剂，“不太可能在65岁时使用碱基编辑器”。
当被问及Verve的核心编辑器最终目标人群时，Vafai谨慎表示：“目前我们专注于杂合子FH和早发CAD患者。未来可能会扩大人群，但这需要与监管机构讨论，并取决于临床开发的进一步进展。”
礼来计划2026年底启动2期临床
礼来希望在今年年底前开始招募VERVE-102的2期研究患者。这家大型制药公司并非唯一一家探索心血管疾病基因编辑的企业，Mammoth Biosciences、CRISPR Therapeutics和Scribe Therapeutics等也在开发针对心血管靶点的体内基因编辑疗法。
但Vafai认为，Verve的碱基编辑方法优于其他人使用的CRISPR方法——后者需要破坏DNA双螺旋并进行更大的基因组改动。他解释说，仅调整编码中的一个字母可以最大程度地减少“意外更改”的风险。
Vafai表示，VERVE-102的终极目标是模拟天生PCSK9基因功能不全的人群所享有的低胆固醇水平。“这些个体终生拥有低LDL胆固醇，这转化为对心血管事件的显著保护。我们的整个旅程正是受到人类遗传学的启发。”
