米哚妥林(Midostaurin)

米哚妥林(Midostaurin)的说明书

米哚妥林通过抑制FLT3和KIT等激酶的活性，阻断异常细胞的信号传导，从而抑制癌细胞增殖并诱导其凋亡。

适应症

急性髓系白血病(AML)

与标准阿糖胞苷和柔红霉素诱导、大剂量阿糖胞苷巩固化疗及后续单药维持治疗联合，用于新诊断的FLT3突变阳性的成人AML患者。

晚期系统性肥大细胞增生症

作为单药治疗成人侵袭性系统性肥大细胞增生症(ASM)、伴发血液肿瘤的系统性肥大细胞增生症(SM-AHN)或肥大细胞白血病(MCL)。

药品概况

用法用量

重要提示：治疗须由有抗肿瘤治疗经验的医生启动。AML患者用药前须经验证的检测方法确认存在FLT3突变。

常规服药方法

每日两次，约间隔12小时口服一次。应与食物同服。胶囊应整粒吞服，不可打开、压碎或咀嚼。如忘记服药，应跳过漏服的剂量，按计划时间服用下一次剂量。如服药后呕吐，不需补服，按计划时间服用下一次即可。

AML患者推荐剂量：每次50mg(2粒)，每日两次。在诱导和巩固化疗周期的第8-21天给药;达到完全缓解后，作为单药维持治疗，每日持续给药，最多12个周期(每周期28天)，直至复发。接受造血干细胞移植(SCT)的患者，应在SCT预处理方案开始前48小时停用本品。

ASM、SM-AHN、MCL患者推荐剂量：起始剂量为每次100mg(4粒)，每日两次。只要观察到临床获益或出现不可耐受的毒性，就应持续治疗。

剂量调整说明：

AML患者：对于肺部浸润(3/4级)，中断本品该周期剩余治疗，恢复至≤1级后以原剂量恢复。对于其他非血液学毒性(3/4级)，中断用药直至毒性恢复至≤2级，之后恢复。对于QTc间期延长(>470至≤500毫秒)，降至50mg每日一次;若>500毫秒，则暂停或中断本品该周期剩余治疗。维持期如出现4级中性粒细胞减少(ANC
<0.5x10^9/L)，应中断用药直至ANC≥1.0x10^9/L后恢复原剂量。

ASM、SM-AHN、MCL患者：根据具体毒性(如ANC降低、血小板减少、血红蛋白降低、恶心/呕吐、其他非血液学毒性)，建议中断给药，待恢复后以50mg每日两次的剂量恢复，如耐受再增至100mg每日两次。若相关毒性持续超过21天或严重毒性在减量后复发，应考虑停用。

特殊人群用药

老年人(≥65岁)

无需调整剂量。但≥60岁的AML患者仅适用于有足够体力状态且无重大合并症、能接受强化诱导化疗者。

肾功能损害

轻中度肾功能损害者无需调整剂量。重度或终末期肾病者需谨慎使用，并监测毒性。

肝功能损害

轻中度(Child-Pugh A或B级)损害者无需调整剂量。重度(Child-Pugh
C级)损害者米哚妥林暴露量显著降低，但尚无足够数据建议调整剂量。

儿童

不推荐用于儿童AML的强化联合化疗方案中(含蒽环类、氟达拉滨、阿糖胞苷)，因存在长期血液学恢复延迟的风险(如长期严重中性粒细胞减少和血小板减少)。

急性早幼粒细胞白血病(APL)患者

不推荐使用。

不良反应

AML患者(与化疗联用，非常常见≥1/10)

全身性：发热性中性粒细胞减少(83.4%)、恶心(83.4%)、呕吐(60.7%)、头痛(45.9%)、发热(34.5%)。

皮肤：剥脱性皮炎(61.6%)、瘀点(35.8%)。

实验室检查异常：血红蛋白降低(97.3%)、中性粒细胞绝对计数(ANC)降低(86.7%)、ALT升高(84.2%)、AST升高(73.9%)、低钾血症(61.7%)、高血糖(20.1%)、高钠血症(20%)、QTc延长(19.7%)。

ASM、SM-AHN、MCL患者(单药，非常常见≥1/10)

胃肠道：恶心(82%)、呕吐(68%)、腹泻(51%)。

全身性：外周水肿(35%)、疲劳(31%)、发热(27%)、乏力(4.9%)。

其他：上呼吸道感染(13%)、呼吸困难(18%)、咳嗽(16%)、头痛(26%)、头晕(13%)。

实验室检查异常：高血糖(93.7%)、淋巴细胞绝对计数降低(73.2%)、ANC降低(58.5%)、总胆红素升高(40.1%)、脂肪酶升高(39.4%)、AST升高(33.8%)、ALT升高(33.1%)、QTc延长(10.6%)。

禁忌症

对米哚妥林或本品任何辅料过敏者。

禁止与强效CYP3A4诱导剂合用，如：利福平、圣约翰草(贯叶金丝桃)、卡马西平、恩杂鲁胺、苯妥英。

注意事项

中性粒细胞减少与感染

治疗期间应定期监测血常规。发生严重或不明原因的中性粒细胞减少时，应参照剂量调整建议中断或终止治疗。开始单药治疗前应控制活动性严重感染，治疗期间监测感染迹象。

心脏毒性

有症状性充血性心力衰竭(CHF)的患者被排除在临床研究之外。本品可能导致CHF和左室射血分数(LVEF)短暂下降。对QTc延长风险的患者(如并用可延长QTc的药物或电解质紊乱)需谨慎，并考虑定期做心电图(ECG)监测QT间期。

肺毒性

已报告发生间质性肺病(ILD)和肺炎(部分致死性)。应监测患者肺部症状，对于出现≥3级、非感染性肺部症状的患者，应停用本品。

胚胎-胎儿毒性及哺乳

孕妇使用可能对胎儿造成伤害。有生育能力的女性应在治疗前7天内进行妊娠检测，并在治疗期间及停药后至少4个月内使用有效避孕措施。治疗期间及停药后至少4个月内应停止哺乳。

药物相互作用

强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、克拉霉素)可能增加米哚妥林血药浓度，合用时应谨慎并监测毒性。

米哚妥林是CYP2B6的弱诱导剂，也是BCRP转运体的弱抑制剂，与作为这些酶/转运体底物的窄治疗指数药物(如安非他酮、依法韦仑、罗舒伐他汀、阿托伐他汀)合用时应谨慎，可能需要调整剂量。

辅料信息

本品含聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯，可能引起胃部不适和腹泻。

本品每200mg剂量(最大日剂量)含666mg无水乙醇(酒精)，相当于14
vol.%。相当于17ml啤酒或7ml葡萄酒。对酒精相关疾病、癫痫、肝病患者及孕妇或哺乳期妇女可能有害。

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