维罗非尼(Vemurafenib)

维罗非尼(Vemurafenib)的说明书

维莫非尼通过精准阻断突变BRAF蛋白的激酶活性，抑制MAPK异常信号传导，从源头遏制肿瘤细胞增殖与转移，对BRAFV600E突变亚型靶向性尤为突出。

适应症

维莫非尼单药用于经检测证实存在BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤成年患者。

药品概况

用法用量

维莫非尼须由具备抗肿瘤用药经验的专业医师指导启动治疗。用药前必须通过合规检测方法确认患者存在BRAFV600突变。

推荐剂量

一次960mg(4片240mg)，每日两次，每日总剂量1920mg。可随餐或空腹服用，但不可两次均空腹服用。持续用药至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

漏服处理

若距下次给药尚有4小时以上，可补服；不得同时服用双倍剂量。

呕吐处理

服药后呕吐无需追加剂量，按原计划继续治疗。

剂量调整

可根据不良反应或QT间期延长情况减量、暂停或停药，不建议减至每日两次、每次480mg以下。若出现皮肤鳞状细胞癌，可在不调整剂量的情况下继续治疗。

按不良反应严重程度调整剂量

1级或可耐受的2级

维持一次960mg、每日两次。

不可耐受的2级或3级

首次出现：暂停用药至恢复至0～1级，随后以一次720mg、每日两次恢复；如已减量则改为480mg每日两次。

第二次出现或暂停后仍持续：暂停至恢复，随后以480mg每日两次恢复；若已为此剂量则永久停药。

第三次出现或二次减量后仍持续：永久停药。

4级

首次出现：永久停药，或暂停至恢复至0～1级后以480mg每日两次恢复；若已为此剂量则永久停药。

第二次出现或首次减量后仍持续：永久停药。

QT间期延长的剂量调整

基线QTc>500ms：不建议使用。

QTc>500ms且较基线延长>60ms：永久停药。

首次出现QTc>500ms但延长<60ms：暂停至QTc<500ms，随后以720mg每日两次恢复；已减量者改为480mg。

第二次出现：暂停至QTc<500ms，以480mg每日两次恢复；已为此剂量则停药。

第三次出现：永久停药。

给药方式

口服，整片用水送服，不得咀嚼或压碎。

特殊人群用药

老年患者

Ⅲ期研究中28%为≥65岁患者，老年人对部分不良反应(皮肤鳞癌、食欲下降、心脏异常等)更易感。

肾功能不全

轻中度损伤(肌酐清除率>40mL/min)不影响清除；重度损伤数据不足，慎用并密切监测。

肝功能不全

轻中度肝损伤(肝转移但无高胆红素血症)可按常规方案处理；中重度损伤数据极少，暴露量可能升高，尤其初始数周需加强监测，前3个月建议每月做心电图。

儿童人群

15～17岁青少年Ⅰ期研究未确立最大耐受剂量，总体最佳缓解率为0%，药代动力学与成人相近。

妊娠期

无孕妇临床数据。动物实验未见致畸性，但维莫非尼可通过胎盘，可能对胎儿造成损害。仅在获益大于风险时使用。育龄女性治疗期间及停药后至少6个月内需采取高效避孕措施，本品可能降低激素类避孕药效果。

哺乳期

尚不明确是否经人乳排泄，不能排除对婴儿风险，需选择停止哺乳或停止用药。

生育力

无专项生育力研究；动物重复给药毒性实验未见生殖器官组织病理学异常。

不良反应

最常见不良反应(>30%)

关节痛、乏力、皮疹、光敏感、脱发、恶心、腹泻、头痛、瘙痒、呕吐、皮肤乳头状瘤、皮肤角化过度。

最常见3级不良反应(≥5%)

皮肤鳞状细胞癌、角化棘皮瘤、皮疹、关节痛、γ谷氨酰转移酶升高。

按发生率分类

极常见(≥1/10)

皮肤鳞状细胞癌、角化棘皮瘤、脂溢性角化、皮肤乳头状瘤、食欲下降、头痛、味觉障碍、头晕、咳嗽、腹泻、呕吐、恶心、便秘、光敏感、日光性角化、皮疹、斑丘疹、瘙痒、角化过度、红斑、手足综合征、脱发、皮肤干燥、晒伤、关节痛、肌痛、肢体疼痛、肌肉骨骼痛、背痛、乏力、发热、外周水肿、虚弱。

常见(1/100-1/10)

毛囊炎、基底细胞癌、新发原发性黑色素瘤、中性粒细胞减少、血小板减少、面神经麻痹、周围神经病变、葡萄膜炎、血管炎、口腔炎、转氨酶升高、碱性磷酸酶升高、胆红素升高、GGT升高、体重下降、QT间期延长、肌酐升高、丘疹性皮疹、脂膜炎(含结节性红斑)、毛发角化病、关节炎。

少见(1/1000-1/100)

非皮肤型鳞状细胞癌、视网膜静脉阻塞、虹膜睫状体炎、胰腺炎、肝损伤、掌腱膜纤维化、杜普伊特伦挛缩。

罕见(1/10000-1/1000)

慢性粒单核细胞白血病(NRAS突变患者进展)、胰腺腺癌(KRAS突变患者进展)、结节病、史蒂文斯约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症、伴嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药物反应、急性间质性肾炎、急性肾小管坏死。

重点不良反应

肝酶升高：GGT升高极常见，ALT、ALP、胆红素升高常见，AST升高少见，未见4级ALT、ALP或胆红素升高。

肝损伤：定义为ALT≥5倍上限，或ALP≥2倍上限，或ALT≥3倍上限伴胆红素>2倍上限。

皮肤鳞状细胞癌：发生率约20%，中位发生时间7～8周，多可简单切除，无需调整剂量。

新发原发性黑色素瘤：可手术切除，无需调整剂量。

放疗增敏：可出现放疗回忆反应及相关毒性。

QT间期延长：呈暴露依赖性，平均延长15.1ms，1.5%患者QTc>500ms。

急性肾损伤：发生率10.0%，对照组达卡巴嗪为1.4%，多与脱水相关。

禁忌症

对维莫非尼或任何辅料过敏者禁用。

注意事项

超敏反应：包括过敏性休克、史蒂文斯-约翰逊综合征、严重皮疹、红斑、低血压等，严重者永久停药。

严重皮肤反应：出现史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症、DRESS综合征时永久停药。

放疗增敏：联合或序贯放疗需谨慎。

QT间期延长：治疗前、治疗1个月及剂量调整后监测心电图与电解质；电解质异常无法纠正或先天性长QT综合征患者避免使用。

眼部反应：包括葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞，建议常规监测。

皮肤鳞状细胞癌：治疗前及治疗期间进行皮肤科评估，每月监测，停药后继续监测6个月。

非皮肤鳞状细胞癌：定期行头颈部检查、胸部影像学等相关监测。

其他恶性肿瘤：可能促进RAS突变肿瘤进展，需仔细权衡获益风险。

胰腺炎：出现不明原因腹痛及时评估，监测酶学指标。

肝毒性：治疗前及治疗期间监测肝功能，必要时调整剂量。

肾毒性：监测血肌酐。

光敏感：建议采取防晒措施，穿防护服、使用SPF≥30广谱防晒霜。

掌腱膜挛缩与足底纤维瘤病：必要时通过调整剂量处理。

驾驶与机械操作：可能因乏力、视力异常产生轻微影响，建议谨慎。

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