图卡替尼(Tucatinib)

图卡替尼(Tucatinib)的说明书

图卡替尼联合曲妥珠单抗及其他药物使用时，可显著提升抗肿瘤疗效，为人表皮生长因子受体2(HER2)阳性恶性肿瘤患者提供全新治疗选择。

适应症

联合曲妥珠单抗与卡培他滨，用于治疗既往至少接受过两种抗HER2方案治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。

联合曲妥珠单抗，用于治疗既往接受过含氟尿嘧啶类、奥沙利铂及伊立替康方案化疗的RAS野生型、HER2阳性不可切除或转移性结直肠癌患者。

药品概况

用法用量

图卡替尼的治疗启动与监测必须由具有抗肿瘤药物使用经验的医师指导进行。

推荐剂量

图卡替尼推荐剂量为300mg(2片150mg规格片剂)，口服，每日两次，持续用药。

本品与曲妥珠单抗、卡培他滨联用，联用药物推荐剂量如下：

卡培他滨：1000mg/m²，口服，每日两次，每21天为一周期，第1～14天给药；

曲妥珠单抗：静脉输注(首日负荷剂量8mg/kg，此后每21天6mg/kg)，或皮下注射(每21天600mg)。

各药物给药顺序不限。图卡替尼可与或不与食物同服；卡培他滨应在餐后30分钟内服用。图卡替尼应持续用药至疾病进展或出现不可耐受毒性。

漏服处理

漏服一剂时，患者应在常规时间服用下一剂，不可补服。

给药方法

图卡替尼为口服制剂，片剂应整片吞服，不得咀嚼、压碎或掰开。每日固定时间服药，两次用药间隔约12小时，可与或不与食物同服，可与卡培他滨同服。

剂量调整

出现不良反应时，图卡替尼建议按下述方案调整剂量；若怀疑不良反应由曲妥珠单抗或卡培他滨所致，剂量调整参照对应药品说明书。

不良反应剂量调整原则

推荐起始剂量：300mg，每日两次；

首次减量：250mg，每日两次；

第二次减量：200mg，每日两次；

第三次减量：150mg，每日两次。

若无法耐受150mg、每日两次，应永久停用图卡替尼。

特定不良反应剂量调整

腹泻

1级、2级：无需调整剂量。

3级(未使用止泻治疗)：启动或加强止泻治疗，暂停图卡替尼至恢复至≤1级，以原剂量恢复。

3级(已使用止泻治疗)：启动或加强止泻治疗，暂停图卡替尼至恢复至≤1级，下调一级剂量恢复。

4级：永久停用图卡替尼。

丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)或总胆红素升高

胆红素1级升高(>正常值上限～1.5倍正常值上限)：无需调整剂量。

胆红素2级升高(>1.5～3倍正常值上限)：暂停图卡替尼至恢复至≤1级，以原剂量恢复。

ALT/AST3级升高(>5～20倍正常值上限)或胆红素3级升高(>3～10倍正常值上限)：暂停图卡替尼至恢复至≤1级，下调一级剂量恢复。

ALT/AST4级升高(>20倍正常值上限)或胆红素4级升高(>10倍正常值上限)：永久停用图卡替尼。

ALT/AST>3倍正常值上限且胆红素>2倍正常值上限：永久停用图卡替尼。

注：分级依据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(CTCAE)4.03版。ULN=正常值上限。

其他不良反应

1级、2级：无需调整剂量。

3级：暂停图卡替尼至恢复至≤1级，下调一级剂量恢复。

4级：永久停用图卡替尼。

与CYP2C8抑制剂联用的剂量调整

避免与强效CYP2C8抑制剂联用。若不可避免，图卡替尼起始剂量减至100mg，每日两次；停用强效CYP2C8抑制剂并经过3个消除半衰期后，恢复联用前原剂量。

与中度CYP2C8抑制剂联用时，建议加强图卡替尼毒性监测。

特殊人群用药

生育期人群

尚未开展男女生育力研究。动物实验提示图卡替尼可能损害有生育潜力女性的生育力；妊娠期间用药可能对胎儿/新生儿产生药理毒性。

有生育潜力女性应在治疗期间及停药后至少1周内避免妊娠并采取有效避孕措施；伴侣为生育潜力女性的男性患者，亦应在治疗期间及停药后至少1周内采取有效避孕措施。

曲妥珠单抗与卡培他滨相关内容参照其药品说明书。

妊娠

尚无孕妇使用数据，动物实验显示本品具有生殖毒性。除非患者临床状况必需使用，否则妊娠期间不得使用。

有生育潜力女性启动治疗前应确认妊娠状态；治疗期间妊娠者，必须告知其对胎儿/新生儿的潜在风险。

哺乳

尚不明确图卡替尼/代谢产物是否经人乳汁排泄，不能排除对新生儿/婴儿的风险。

图卡替尼治疗期间应停止哺乳，停药1周后可恢复哺乳。

不良反应

治疗期间最常见的3级、4级不良反应(发生率≥5%)为：腹泻(13%)、ALT升高(6%)、AST升高(5%)。

29%接受图卡替尼治疗的患者出现严重不良反应，包括腹泻(4%)、呕吐(3%)、恶心(2%)。

6%患者因不良反应永久停药，最常见为腹泻(1%)、ALT升高(1%)；23%患者因不良反应减量，最常见为腹泻(6%)、ALT升高(5%)、AST升高(4%)。

禁忌症

对本品活性成分或任一辅料过敏者禁用。

注意事项

ALT、AST及胆红素升高

图卡替尼治疗期间有ALT、AST及胆红素升高报道。应每3周或根据临床情况监测ALT、AST及总胆红素；根据不良反应严重程度，采取暂停、减量或永久停药处理。

非肾功能损害性肌酐升高

本品可抑制肾小管肌酐转运，导致血清肌酐升高(平均升高30%)，但不影响肾小球功能。可考虑采用肌酐以外的替代指标(如血尿素氮、胱抑素C或估算肾小球滤过率)评估肾功能。

腹泻

图卡替尼治疗期间可出现腹泻，包括脱水、低血压、急性肾损伤及死亡等严重事件。

发生腹泻时应按需给予止泻药；≥3级腹泻应暂停图卡替尼，并酌情减量或永久停药。

持续2级腹泻伴≥2级恶心和/或呕吐时，应及时启动医疗干预。

3级或4级腹泻，或伴复杂表现(脱水、发热、中性粒细胞减少)的任何级别腹泻，应按需行检查以排除感染性病因。

胚胎毒性

基于动物实验结果及作用机制，孕妇使用图卡替尼可能导致胎儿损害。

妊娠兔器官形成期给予临床暴露量相当的图卡替尼，可致胎儿畸形。

应告知孕妇对胎儿的潜在风险；有生育潜力女性及伴侣为生育潜力女性的男性患者，均应在治疗期间及末次给药后至少1周内采取有效避孕措施。

敏感CYP3A底物

图卡替尼为强效CYP3A抑制剂，可升高CYP3A代谢药物的血药浓度。

联用时参照相关药品说明书中关于与CYP3A抑制剂联用的建议。

应避免与血药浓度轻微变化即可导致严重或致死性不良反应的CYP3A底物联用；若不可避免，应按说明书降低CYP3A底物剂量。

P-糖蛋白(P-gp)底物

图卡替尼与P-gp底物联用可升高后者血药浓度，增加毒性风险。

可根据说明书降低P-gp底物(包括肠道敏感底物如达比加群)剂量；与血药浓度轻微变化即可导致严重或致死性毒性的P-gp底物联用时应谨慎。

强效CYP3A/中度CYP2C8诱导剂

图卡替尼与强效CYP3A或中度CYP2C8诱导剂联用可降低图卡替尼血药浓度，减弱疗效，应避免联用。

强效/中度CYP2C8抑制剂

图卡替尼与强效CYP2C8抑制剂联用可升高图卡替尼血药浓度，增加毒性风险，应避免联用。

尚无中度CYP2C8抑制剂对图卡替尼血药浓度影响的临床数据，联用时建议加强毒性监测。

辅料信息

本品每300mg剂量含钠55.3mg，相当于成人每日推荐最大钠摄入量的2.75%。

本品每300mg剂量含钾60.6mg，肾功能损害患者或需限钾饮食(低钾饮食)患者用药时应予以考虑。

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联系方式

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