米托坦(Mitotane)

米托坦(Mitotane)的说明书

米托坦通过抑制肾上腺皮质激素分泌、杀伤癌细胞发挥作用，必须在医师指导下使用，治疗期间需定期监测血药浓度及不良反应。

适应症

米托坦为化疗药物，适用于肾上腺皮质癌(ACC)的治疗，尤其针对不可切除或转移性病例。

药品概况

用法用量

本品须由具备本品使用经验的医师指导下给药。

用量

成人起始剂量为每日米托坦2～3g，逐步递增剂量(如每2周调整一次)，直至血药浓度达到14～20mg/L的治疗窗。

对于症状显著、需紧急控制库欣综合征的患者，起始剂量可更高(每日4～6g)，剂量调整间隔更短(如每周一次)。一般不推荐起始剂量超过6g/日。

剂量调整、监测与停药

剂量调整以达到治疗窗(血药浓度14～20mg/L)为目标，确保本品疗效与安全性平衡。血药浓度超过20mg/L可能引发神经毒性，严禁超出此上限。

部分数据显示，血药浓度高于14mg/L疗效更佳，但超过20mg/L不良反应风险显著升高。因此，必须通过监测血药浓度调整剂量，避免达到中毒浓度。

剂量应根据血药浓度监测结果与临床耐受性个体化调整，通常3～5个月可达到目标治疗浓度。

每次调整剂量后应频繁监测血药浓度(如每2周一次)，直至确定最佳维持剂量。因剂量调整不会立即改变血药浓度，高起始剂量期间应加密监测(如每周一次)。此外，由于存在组织蓄积，达到维持剂量后仍需定期监测血药浓度(如每月一次)。

治疗中断后也需定期监测血药浓度(如每2个月一次)，待浓度回落至14～20mg/L范围内方可重新启动治疗。因本品半衰期较长，停药后数周内血清中仍可能存在有效浓度。

出现严重不良反应(如神经毒性)时，可能需要暂时中断治疗；轻度毒性反应则应减量至最大耐受剂量。

只要观察到临床获益，应持续用药；若在最佳剂量下治疗3个月仍无临床获益，建议永久停药。

特殊人群用药

儿童患者

米托坦用于儿童的临床经验有限。

儿童剂量尚未完全确立，按体表面积校正后的剂量与成人相近。

儿童及青少年起始剂量为1.5～3.5g/m²/日，最大不超过4g/m²/日。

血药浓度监测同成人，血药浓度达10mg/L时需格外谨慎，因其浓度可能快速上升。可在用药2～3个月后，根据血药浓度或严重毒性反应调整剂量。

老年患者

尚无充分临床数据，无法提供专门剂量建议。老年患者慎用，强烈建议增加血药浓度监测频次。

肝功能不全患者

无充分临床数据提供剂量推荐。因米托坦主要经肝脏代谢，肝功能不全患者血药浓度可能升高。

轻至中度肝功能不全患者慎用并监测肝功能，严密监测血药浓度；重度肝功能不全患者不推荐使用。

肾功能不全患者

无充分临床数据提供剂量推荐。

轻至中度肾功能不全患者慎用；重度肾功能不全患者不推荐使用，用药者需严密监测血药浓度。

不良反应

胃肠道反应最为常见(发生率10%～100%)，减量后可逆转。部分反应(如食欲减退)可能是早期中枢神经系统受损的标志。

约40%患者出现神经系统不良反应，其他中枢不良反应包括记忆障碍、攻击性、中枢前庭综合征、构音障碍、帕金森样症状等。严重不良反应与累积剂量相关，血药浓度≥20mg/L时风险最高。高剂量长期用药可出现脑功能异常，停药并降低血药浓度后可逆转。

皮疹发生率5%～25%，与剂量无关。

白细胞减少发生率8%～12%。出血时间延长较为常见(约90%)，机制尚未完全明确，计划手术时需加以注意。

常见肝酶(γ-GT、转氨酶、碱性磷酸酶)升高，7%患者报告自身免疫性肝炎，机制不明，减量后可恢复正常。曾有1例胆汁淤积性肝炎报告，不能排除米托坦诱发肝损伤的可能。

男性

男性可出现性腺功能减退(男性乳房发育、性欲下降、勃起功能障碍、生育能力受损)。

绝经前女性

可见良性卵巢囊肿(可伴盆腔疼痛、出血等)。

儿童人群

儿童患者治疗期间观察到神经心理发育迟缓，应检查甲状腺功能，评估是否与米托坦相关甲状腺损伤有关。还可出现甲状腺功能减退、生长迟缓。1例儿童用药5个月后出现脑病，与血药浓度升至34.5mg/L相关，停药6个月后血药浓度无法检出，患者恢复。

还可观察到类雌激素样作用(男性乳房发育、女性乳房发育和/或阴道出血)。

禁忌症

对活性成分或任一辅料过敏者。

哺乳期女性。

与螺内酯合用。

注意事项

治疗开始前

尽可能手术切除较大转移灶，以降低米托坦快速细胞毒作用引发肿瘤梗死、出血的风险。

肾上腺功能不全风险

所有无功能性肿瘤患者及75%功能性肿瘤患者可出现肾上腺功能不全表现，可能需要类固醇替代治疗。

因米托坦升高类固醇结合蛋白水平，需通过检测游离皮质醇与ACTH确定替代剂量。以糖皮质激素缺乏更为常见，也可出现盐皮质激素缺乏，应相应调整方案。

休克、严重创伤或感染

因米托坦具有肾上腺抑制作用，出现上述情况时必须立即停药，并给予外源性类固醇；受抑的肾上腺可能无法立即恢复分泌。

患者如发生外伤、感染或其他合并疾病，应立即就医，以防急性肾上腺功能不全。

血药浓度监测

必须通过监测血药浓度调整剂量，尤其在使用高起始剂量时，以达到14～20mg/L治疗窗并避免严重不良反应。

肝/肾功能不全

重度肝、肾功能不全者无充分数据支持使用；轻至中度患者慎用，严密监测血药浓度。

已观察到米托坦相关肝毒性，包括肝细胞性、胆汁淤积性及混合性肝损伤与自身免疫性肝炎。

需定期监测肝功能(ALT、AST、胆红素)，尤其在治疗最初数月或剂量递增阶段。

组织蓄积

脂肪组织为米托坦储存库，半衰期长且可蓄积，即使剂量不变，血药浓度仍可能上升。

因治疗中断后组织仍可持续释药，恢复用药前需监测血药浓度。

超重患者慎用并加强监测。

中枢神经系统毒性

长期高剂量可引起可逆性脑损伤与功能异常，应定期进行行为与神经学评估，尤其血药浓度超阈值时。

血液与淋巴系统毒性

可影响所有血细胞系，常见白细胞减少(含中性粒细胞减少)、贫血、血小板减少，治疗期间应监测血常规。

出血时间延长

有出血时间延长报告，计划手术时需重视。

与华法林及香豆素类抗凝药合用

需密切监测凝血功能，必要时调整抗凝药剂量。

经细胞色素P450(尤其CYP3A4)代谢的药物

米托坦为肝药酶诱导剂，与经肝代谢药物合用时需谨慎。

有生育潜力女性

治疗期间必须采取有效避孕措施。

绝经前女性

卵巢囊肿发生率较高，曾有复杂囊肿(附件扭转、出血性囊肿破裂)个案报告，停药后改善。出现妇科症状(出血、盆腔疼痛)应及时就诊。

对驾驶与操作机械能力的影响

本品对该能力有显著影响，患者应避免驾驶或操作机械。

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