达沙替尼(Dasatinib)

达沙替尼(Dasatinib)的说明书

达沙替尼作用机制为通过抑制BCR-ABL融合激酶，同时靶向SRC家族激酶、c-KIT、PDGFR等靶点，阻断肿瘤细胞的信号传导与增殖，且能克服伊马替尼耐药相关的激酶域突变，作用效力强且靶点覆盖广。

适应症

达沙替尼适用于：

成人患者

新诊断的费城染色体阳性慢性期慢性髓细胞白血病(Ph+CML-CP)。

对既往治疗(包括伊马替尼)耐药或不耐受的慢性期、加速期或急变期(髓系或淋系)Ph+慢性髓细胞白血病。

对既往治疗耐药或不耐受的Ph+急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。

儿科患者

年龄≥1岁的慢性期Ph+慢性髓细胞白血病儿科患者。

年龄≥1岁的新诊断Ph+急性淋巴细胞白血病儿科患者，需联合化疗。

药品概况

用法用量

成人

慢性期慢性髓细胞白血病：100mg口服，每日一次。

加速期慢性髓细胞白血病、急变期慢性髓细胞白血病(髓系或淋系)或Ph+急性淋巴细胞白血病：140mg口服，每日一次。

儿科患者

对于慢性期慢性髓细胞白血病和Ph+急性淋巴细胞白血病，起始剂量基于体重，口服，每日一次。

每3个月根据体重重新计算剂量。

片剂必须整片吞服，不得压碎、切割或咀嚼。可与食物同服或空腹服用。

基于体重的剂量：

体重10公斤至20公斤：每日推荐剂量为40毫克；

体重20公斤至30公斤：每日剂量为60毫克；

体重30公斤至45公斤：每日剂量为70毫克；

体重大于或等于45公斤：建议服用100毫克。

需要注意的是，对于体重低于10公斤的患者，不推荐使用片剂。

在儿科Ph+急性淋巴细胞白血病中，应在诱导化疗期间确诊后15天内开始达沙替尼治疗，并持续治疗长达2年。

剂量调整

合并用药

强效CYP3A4抑制剂：降低剂量

140mg每日→40mg每日；

100mg每日→20mg每日；

60mg或40mg每日→考虑暂停治疗。

经过大约1周的洗脱期后恢复用药。

强效CYP3A4诱导剂：必要时考虑增加剂量；密切监测毒性。

抗酸药：避免同时使用；至少间隔2小时服用。避免使用H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂。

不良反应

对于血液学(例如，骨髓抑制)和非血液学毒性，应根据严重程度暂停治疗并在恢复后降低剂量。

成人和儿科患者根据毒性分级的剂量调整标准不同。

剂量递增

成人

慢性期慢性髓细胞白血病：可增加至140mg，每日一次；

进展期慢性髓细胞白血病或Ph+急性淋巴细胞白血病：可增加至180mg，每日一次。

儿科

慢性期慢性髓细胞白血病：允许逐步递增(例如，40mg→50mg)；

Ph+急性淋巴细胞白血病：不建议剂量递增。

治疗持续时间

成人和儿童慢性期慢性髓细胞白血病：持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

儿童Ph+急性淋巴细胞白血病：最长治疗2年。

特殊人群用药

妊娠

可能对胎儿造成伤害(例如，胎儿水肿、白细胞减少、血小板减少)。

应告知孕妇潜在风险。有生育能力的女性和男性伴侣在治疗期间及末次给药后30天内应使用有效避孕措施。

哺乳

尚无人体数据；可在大鼠乳汁中检出。

治疗期间及末次给药后2周内应停止母乳喂养。

儿科使用

批准用于≥1岁的患者；<1岁患者无数据。

潜在不良反应包括骨骺闭合延迟、骨密度降低、生长迟缓和男性乳房发育症。

监测骨骼生长和发育。

对于吞咽困难的患者，将片剂分散在果汁中服用可能会使生物利用度降低约36%；需谨慎使用。

老年使用

≥65岁患者显示出相似的疗效，但不良反应发生率更高(例如，疲劳、胸腔积液、腹泻、呼吸困难)。建议密切监测。

肝功能损害

中度/重度损害：暴露量降低；无需调整剂量。

监测肝功能；与化疗联用时加强监测。

肾功能损害

对药代动力学无临床相关影响；无需调整剂量。

不良反应

成人(单药治疗，≥15%)

骨髓抑制、液体潴留、腹泻、头痛、皮疹、出血、呼吸困难、疲劳、恶心、肌肉骨骼疼痛。

儿科患者(联合化疗，≥30%)

粘膜炎、发热性中性粒细胞减少症、发热、腹泻、恶心、呕吐、肌肉骨骼疼痛、腹痛、咳嗽、头痛、皮疹、疲劳、便秘、心律失常、高血压、水肿、感染、低血压、食欲下降、过敏反应、鼻衄、周围神经病变、精神状态改变。

严重不良反应

血液学毒性：严重的血小板减少症、中性粒细胞减少症、贫血(在进展期慢性髓细胞白血病/Ph+急性淋巴细胞白血病中更常见)。

出血：可能严重或致命，通常为胃肠道出血；与血小板减少症和血小板功能障碍相关。

液体潴留：包括胸腔积液；可能需要利尿剂、皮质类固醇或剂量调整。

心血管毒性：心肌缺血、心律失常、心功能不全。

肺动脉高压：可能在任何时间发生；停药后可能逆转；一经确认应永久停用。

其他：QT间期延长、严重皮肤反应(例如，史蒂文斯-约翰逊综合征)、肿瘤溶解综合征、肝毒性、儿童生长异常。

禁忌症

无。

注意事项

骨髓抑制：定期监测全血细胞计数；根据需要调整剂量或暂停治疗；考虑使用造血生长因子。

出血：避免合并使用抗血小板或抗凝治疗；如发生出血应及时处理。

液体潴留：监测胸腔积液；通过利尿剂、胸腔穿刺术或剂量调整进行管理。

心血管毒性：监测心脏症状并进行相应管理。

肺动脉高压：治疗前和治疗期间评估心肺功能；一经确认即停用。

QT间期延长：纠正低钾血症/低镁血症；避免合用延长QT间期的药物；监测心电图。

严重皮肤反应：排除其他原因后，永久停用。

肿瘤溶解综合征：确保充分水化和控制尿酸；密切监测高肿瘤负荷患者。

胚胎-胎儿毒性：告知患者避孕措施和妊娠期风险。

儿童生长发育：定期监测。

肝毒性：每月监测肝功能；与化疗联用时加强监测。

药物相互作用：避免使用强效CYP3A4抑制剂/诱导剂和葡萄柚汁；抗酸药至少间隔2小时服用。

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