达克替尼(Dacomitinib)

达克替尼(Dacomitinib)的说明书

达克替尼是一种口服激酶抑制剂，通过其独特的作用机制阻断肿瘤细胞信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖与生长，发挥抗肿瘤作用。

适应症

作为单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，其肿瘤表皮生长因子受体(EGFR)存在19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变。

药品概况

用法用量

患者选择

本品应在有经验医师的医疗机构使用，并在专业技术人员指导下使用。仅可在经充分验证的检测方法证实存在EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变的肿瘤样本患者中使用。

推荐剂量

本品的推荐剂量为每日一次口服45mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。本品可与食物同服或空腹服用。

建议每天在大致相同的时间服用本品。如果患者呕吐或漏服一剂，不应追加或补服漏服剂量，而应在下一次的预定服药时间服用规定的剂量。

针对不良反应的剂量调整

如果出现不良反应，应按照以下方案降低本品剂量。

减量方案

第一次剂量下调：每日一次30mg；

第二次剂量下调：每日一次15mg。

针对特定不良反应的剂量调整

间质性肺病

所有级别：永久停用本品。

腹泻

2级：暂停本品直至恢复至≤1级，然后以相同剂量水平继续治疗。对于复发性2级腹泻，应暂停本品直至恢复至≤1级，然后下调一个剂量水平继续治疗。

3级或4级：暂停本品直至恢复至≤1级，然后下调一个剂量水平继续治疗。

皮肤不良反应

2级：对于持续性皮肤不良反应，暂停本品，直至恢复至≤1级后以相同剂量水平继续治疗。对于复发性2级皮肤不良反应，暂停本品直至恢复至≤1级后下调一个剂量水平继续治疗。

3级或4级：暂停本品直至恢复至≤1级后下调一个剂量水平继续治疗。

其他不良反应

3级或4级：暂停本品直至恢复至≤2级后下调一个剂量水平继续治疗。

注：分级依据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.03版。

合并使用酸抑制剂时的剂量调整

使用本品时，应避免合并使用质子泵抑制剂。可使用局部作用抗酸剂或组胺2(H2)受体拮抗剂替代质子泵抑制剂。本品应在服用H2受体拮抗剂前至少6小时或后至少10小时给药)。

特殊人群用药

妊娠期女性

基于动物研究结果及其作用机制，妊娠女性服用本品可致胎儿伤害。目前尚无妊娠女性使用本品的临床数据。在动物生殖研究中，妊娠大鼠于器官形成期口服给予达克替尼后，在暴露量(暴露量接近人用剂量45mg的暴露量)下可见植入后丢失和胎仔体重降低发生率增加(参见“数据”)。EGFR信号缺失可致胚胎死亡和出生后死亡。应告知妊娠女性对胎儿的潜在风险。

哺乳期女性

目前尚无达克替尼或其代谢产物存在于人乳中的数据，或其对母乳喂养婴儿或乳汁分泌的影响的数据。由于母乳喂养婴儿可能因本品而出现严重不良反应，应告知女性在本品治疗期间和末次给药后至少17天内不要母乳喂养。

具有生育能力的女性和男性

使用本品前，首先确认具有生育能力女性的妊娠状态。

妊娠女性服用本品可致胎儿伤害。

应告知具有生育能力的女性在本品治疗期间和末次给药后至少17天内使用有效避孕措施。

儿童用药

尚未确定本品在儿科患者中的安全性和有效性。

老年用药

在5项临床研究(ARCHER1050[N=227]、研究A7471009[N=38]、研究A7471011[N=83]、研究A7471028[N=16]和研究A7471017[N=30])中，每日一次口服本品45mg治疗EGFR突变阳性NSCLC患者(N=394)，其中40%的患者≥65岁。

该人群的探索性分析显示，与<65岁的患者相比，≥65岁患者的3级或4级不良反应发生率更高(67% vs 56%)，剂量中断(53% vs 45%)和停药(24% vs 10%)的频率也更高。

肾功能损害

对于轻度或中度肾功能损害患者(基于使用Cockcroft-Gault公式估算的肌酐清除率[CLcr]为30–89mL/min)，不建议调整剂量。对于重度肾功能损害患者(CLcr < 30 mL/min)，尚无推荐剂量。

肝功能损害

对于轻度肝功能损害(总胆红素≤正常上限[ULN]且AST >ULN，或总胆红素>1至1.5×ULN伴任何AST)或中度肝功能损害(总胆红素>1.5至3×ULN伴任何AST)患者，不建议调整剂量。对于重度肝功能损害(总胆红素>3×ULN伴任何AST)患者，尚无推荐剂量。

不良反应

最常见的不良反应(≥20%)

在接受达克替尼治疗的患者中，最常见的不良反应(发生率≥20%)为：

腹泻(87%)

皮疹(69%)

口腔炎(54%)

甲沟炎(45%)

食欲下降(31%)

皮肤干燥(30%)

体重下降(26%)

脱发(23%)

咳嗽(21%)

瘙痒(21%)

严重不良反应

27%接受本品的患者出现严重不良反应。最常见(≥2%)的严重不良反应为：

腹泻(2.2%)

间质性肺病(1.3%)

57%接受本品的患者中断治疗。导致治疗中断的最常见(>5%)不良反应为：

皮疹(23%)

甲沟炎(13%)

腹泻(10%)

66%接受本品的患者减量。导致减量的最常见(>5%)不良反应为：

甲沟炎(17%)

皮疹(17%)

腹泻(8%)

导致永久停药的不良反应

18%的患者因不良反应永久停药。导致永久停药的最常见(>0.5%)不良反应为：

皮疹(2.6%)

间质性肺病(1.8%)

口腔黏膜炎(0.9%)

腹泻(0.9%)

禁忌症

无。

注意事项

间质性肺病

使用本品治疗的患者中曾发生重度和致死性间质性肺病/肺炎。在394例使用本品的患者中，间质性肺病的发生率为0.5%，其中0.3%的病例导致死亡。

监测患者是否出现提示间质性肺病/肺炎的肺部体征和症状。如果出现呼吸系统症状加重并可能预示间质性肺病(例如呼吸困难、咳嗽和发热)，应暂停使用本品，并立即对间质性肺病开展诊断。如果确诊为任何级别的间质性肺病，应永久停用本品。

腹泻

使用本品治疗的患者中曾发生重度和致死性腹泻。在394例使用本品的患者中，腹泻的发生率为86%，其中11%的患者报告3级或4级腹泻，0.3%的病例导致死亡。

对于≥2级腹泻，应暂停使用本品直至恢复至≤1级，然后根据腹泻的严重程度以相同剂量水平继续治疗或下调一个剂量水平。对于出现腹泻的患者，应立即开始抗腹泻治疗(例如洛哌丁胺或盐酸小檗碱与硫酸阿托品合用)。

皮肤不良反应

使用本品治疗的患者中曾发生皮疹和剥脱性皮肤反应。在394例使用本品的患者中，皮疹的发生率为78%，其中21%的患者报告3级或4级皮疹，7%的患者报告不同严重程度的剥脱性皮肤反应，1.8%的患者报告3级或4级剥脱性皮肤反应。

对于持续性2级或任何3级或4级皮肤不良反应，应暂停使用本品直至恢复至≤1级，然后根据皮肤不良反应的严重程度以相同剂量水平继续治疗或下调一个剂量水平。

皮疹和剥脱性皮肤反应的发生率和严重程度可能随日光暴露而增加。开始使用本品治疗时，应采取足够的防晒措施并采取适当的预防措施。一旦出现1级皮疹，开始使用局部抗生素和局部皮质类固醇治疗。对于经适当处理后发生的≥2级皮肤不良反应，开始口服抗生素治疗。

胚胎-胎儿毒性

基于动物研究结果及其作用机制，妊娠女性服用本品可致胎儿伤害。在动物生殖研究中，妊娠大鼠于器官形成期口服给予达克替尼后，在暴露量(暴露量接近人用剂量45mg的暴露量)下可见植入后丢失和胎仔体重降低发生率增加。

EGFR信号缺失可致胚胎死亡和出生后死亡。应告知妊娠女性对胎儿的潜在风险。应告知具有生育能力的女性在本品治疗期间和末次给药后至少17天内使用有效避孕措施。

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