奥普杜拉格(nivolumab and relatlimab)

奥普杜拉格(nivolumab and relatlimab)的说明书

不同于传统的单一免疫检查点抑制剂，奥普杜拉格通过同时阻断PD-1和LAG-3两条免疫抑制通路，协同激活T细胞，恢复机体对肿瘤细胞的免疫杀伤能力。这种双靶点机制为PD-L1低表达这一预后较差的黑色素瘤亚群提供了新的治疗选择。

适应症

奥普杜拉格(Opdualag)用于12周岁及以上成人与青少年晚期黑色素瘤一线治疗，适用人群为无法手术切除或已出现远处转移、肿瘤细胞程序性死亡配体1(PD-L1)表达水平低于1%的患者。

药品概况

用法用量

推荐给药剂量

纳武利尤单抗480mg联合瑞拉利单抗160mg，经静脉输注给药，单次输注时长控制在30分钟，每4周完成1次给药。

该给药方案适用于体重≥30kg的青少年患者。

治疗周期

持续用药直至出现疾病进展、临床获益消失，或是发生无法耐受的药物毒性反应。

剂量调整细则

不良反应分级参照《不良事件通用术语标准第5版(CTCAEv5.0)》，依据免疫相关不良反应严重程度调整治疗方案：

免疫相关性肺炎

2级(伴临床症状)：暂停本品给药，联用甲泼尼龙每日1mg/kg，待症状好转后可重启治疗。

3级、4级：永久终止用药，予以甲泼尼龙每日2～4mg/kg对症干预。

免疫相关性结肠炎

2级：暂缓给药；症状迁延不愈者，加用甲泼尼龙每日0.5～1mg/kg。

3级：暂停治疗，同步使用甲泼尼龙每日1～2mg/kg。

4级：永久停药，予甲泼尼龙每日1～2mg/kg治疗。

免疫相关性肝炎

谷草转氨酶(AST)/谷丙转氨酶(ALT)升高至正常值上限3～5倍，或总胆红素达正常值上限1.5～3倍：暂停用药，指标持续异常时，联用甲泼尼龙每日0.5～1mg/kg。

AST/ALT超正常值上限5倍、总胆红素超正常值上限3倍，或转氨酶>3倍正常值上限且总胆红素>2倍正常值上限：永久停药，予以甲泼尼龙每日1～2mg/kg。

免疫相关性肾炎/肾功能损伤

血肌酐升高达2级、3级：暂停给药，甲泼尼龙每日0.5～1mg/kg干预。

4级肾损伤：永久终止治疗，甲泼尼龙每日1～2mg/kg对症处理。

免疫相关内分泌疾病

出现症状性甲亢/甲减、2级肾上腺皮质功能不全、2～3级垂体炎、症状性糖尿病：暂停用药，结合临床需求启动激素替代或胰岛素治疗；

4级危及生命的内分泌不良反应：永久停药。

免疫相关性皮肤不良反应

3级皮疹：暂缓给药，甲泼尼龙每日1～2mg/kg治疗。

4级皮疹，或确诊史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)、中毒性表皮坏死松解症(TEN)：永久停用本品。

免疫相关性心肌炎

2级：暂停用药，甲泼尼龙每日1～2mg/kg干预。

3级、4级：永久停药，甲泼尼龙每日2～4mg/kg治疗。

心肌炎-肌炎-重症肌无力重叠综合征

2级不良反应：暂停给药，视病情酌情选用糖皮质激素。

3级、4级：永久终止治疗。

其他免疫相关不良反应

首次发生3级毒性反应：暂停用药。

出现4级毒性、反复发作3级不良反应、经规范处理后2～3级毒性仍迁延不愈、糖皮质激素无法减量至等效泼尼松每日≤10mg：永久停药。

剂量调整通用原则

所有疑似免疫介导不良反应，需先排查其他致病诱因；糖皮质激素需循序渐进减量，减量周期不少于1个月；长期使用激素的患者，可酌情预防性使用抗生素。

特殊人群用药

儿童用药

未满12周岁患儿的用药安全性与有效性尚未确立，暂无相关临床试验数据；

12周岁及以上、体重≥30kg的青少年，沿用成人标准给药剂量。

老年用药

65周岁及以上老年患者无需调整用药剂量。

肾功能不全人群

轻、中度肾功能受损患者无须更改给药剂量；重度肾功能不全受试者临床数据有限。

肝功能不全人群

轻、中度肝功能异常患者不做剂量调整；重度肝损伤患者用药数据尚不充分。

不良反应

极常见不良反应(发生率≥1/10)

感染性病症：尿路感染、上呼吸道感染；

血液系统：贫血、淋巴细胞减少、白细胞减少、中性粒细胞减少；

内分泌系统：甲状腺功能减退；

代谢与营养：食欲下降；

神经系统：头晕、头痛；

呼吸系统：呼吸困难、咳嗽；

胃肠道：腹泻、呕吐、恶心、腹痛、便秘；

皮肤及皮下组织：皮疹、白癜风、皮肤瘙痒；

肌肉骨骼：骨关节疼痛、关节痛；

全身症状：水肿、乏力、发热；

实验室指标异常：AST升高、ALT升高、低钠血症、血肌酐上升、碱性磷酸酶升高、低钙血症、低镁血症、高钾血症、高钙血症、低钾血症、高钠血症、胆红素升高。

常见不良反应(1/100≤发生率<1/10)

毛囊炎、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多、肾上腺功能不全、垂体炎、甲状腺功能亢进、甲状腺炎、糖尿病、低血糖、体重下降、高尿酸血症、低白蛋白血症、脱水、意识错乱、周围神经病变、味觉障碍、葡萄膜炎、视力下降、眼干、溢泪、心肌炎、静脉炎、肺炎、胸腔积液、鼻塞、结肠炎、胰腺炎、胃炎、吞咽困难、口腔炎、口干、肝炎、脱发、苔藓样角化病、银屑病、荨麻疹、光敏反应、皮肤干燥、关节炎、肌肉痉挛、肌无力、肾功能衰竭、蛋白尿、流感样症状、畏寒、输注相关反应；

化验异常：高镁血症、肌钙蛋白升高、γ-谷氨酰转移酶(GGT)上升、乳酸脱氢酶(LDH)升高、脂肪酶上升、淀粉酶升高、C反应蛋白升高。

偶见不良反应(1/1000≤发生率<1/100)

溶血性贫血、垂体功能减退、性腺功能减退、脑炎、吉兰-巴雷综合征、视神经炎、重症肌无力、心肌炎-肌炎-重症肌无力重叠综合征、伏格特-小柳-原田综合征、眼结膜充血、心包积液、哮喘、食管炎、胆管炎、大疱性类天疱疮、肌炎、干燥综合征、风湿性多肌痛、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、肾炎、无精子症；

化验异常：血沉(ESR)升高。

罕见不良反应(1/10000≤发生率<1/1000)

外分泌胰腺功能不全、浆膜炎(胸膜炎、心包炎、腹膜炎)。

发生率不明

乳糜泻。

临床试验重点不良反应汇总

免疫性肺炎：总发生率5.1%，3/4级重症占0.8%，致死病例0.28%；中位发病时间28周，88.9%患者可痊愈，1.7%受试者永久停药，55.6%需大剂量激素干预。

结肠炎：总发生率18.3%，3/4级占2.3%；中位起病16周，痊愈率89.1%，2.5%永久停药，35.4%使用大剂量激素。

肝损伤：肝功能化验异常发生率14.1%，3/4级异常4.2%；中位发病11周，86.0%指标恢复，2.3%永久停药，40.0%予以大剂量激素。

肾炎/肾损伤：发生率5.6%，3/4级1.4%；中位发病24周，85%可恢复，1.1%永久停药，20%采用大剂量激素。

内分泌病变：整体发生率29.0%，其中甲状腺疾病22.8%(无3/4级重症)、肾上腺功能不全5.1%(3/4级1.4%)、垂体炎1.1%(3/4级0.3%)、糖尿病0.3%(3/4级0.3%)；中位发病15周，仅28.2%可完全缓解，1.1%永久停药，6.8%使用大剂量激素。

皮肤不良反应：发生率46.8%，3/4级1.4%；中位起病8周，47%症状好转，0.3%永久停药，4.2%需大剂量激素。

心肌炎：发生率1.4%，3/4级0.6%；中位发病4.1周，所有病例均可治愈(中位康复时长3周)，出现不良反应者全部永久停药，所有确诊病例均需大剂量激素治疗。

输注相关反应：发生率7.3%，3/4级重症仅0.3%。

禁忌症

对纳武利尤单抗、瑞拉利单抗或是药品任一辅料存在过敏史者禁用。

注意事项

免疫介导不良反应

用药全程乃至停药后5个月内任意时段均有可能突发多器官受累的免疫相关副作用；依据不良反应轻重，选择暂停给药或永久停药，并及时启动激素治疗。激素需缓慢减量，疗程至少1个月；若激素干预后症状加重或未见改善，可换用非激素类免疫抑制剂。

PD-L1检测要求

需采用经过临床验证的检测试剂，确认患者肿瘤组织PD-L1表达<1%后方可用药。

输液相关不良反应

出现重度、危及生命的输注反应需即刻停止输液并开展急救处置；轻中度输液不良反应可在严密监护下继续输注，并提前做好预防性对症处理。

特殊慎疗人群

关键性临床试验未纳入以下人群，此类患者需个体化权衡获益与用药风险：活动性自身免疫病、需长期中高剂量全身用激素或免疫抑制剂治疗者、脉络膜黑色素瘤、活动性/未治疗脑转移或软脑膜转移、既往心肌炎病史/肌钙蛋白>2倍正常值上限、体能状态评分ECOG≥2分。

实体器官移植患者

已有PD-1抑制剂用药后移植器官排异的病例报道，需审慎权衡抗肿瘤获益与移植器官排异风险。

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)

本品用药后有包含死亡在内的HLH病例上报；一旦临床确诊HLH，立即停药并开展针对性专科治疗。

异基因造血干细胞移植(HSCT)

患者接受本品后再行异基因造血干细胞移植，有重症移植物抗宿主病(GVHD)致死案例；既往发生过移植物抗宿主病的患者，发病风险进一步升高。

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